Cum pot erori în timpul replicării ADN conduce la cancer

De fiecare dată când celulele corpului se împart, ADN-ul său se repetă. În timpul replicării ADN, ADN polimeraza trebuie să copieze aproximativ 3 miliarde de perechi de baze în genomul uman. Din păcate, ADN polimeraza poate introduce nucleotide greșite și la ADN nou sintetizat. Sunt utilizate mai multe mecanisme celulare pentru a repara aceste baze incorecte în secvență; unele dintre aceste mecanisme includ îndreptarea, repararea necorespunzătoare a direcțiilor, repararea exciziei, inversarea directă a deteriorării ADN și repararea dublei pârghii. in orice caz, unele erori de replicare pot trece la următoarea generație de celule prin diviziunea celulară, devenind mutații. Aceste mutații, cunoscute sub numele de mutații somatice, se pot acumula în organism deoarece celulele se divid, ducând la cancer. Unele mutații ale cancerului, cum ar fi mutațiile germinale, pot fi moștenite și la generația următoare.

Domenii cheie acoperite

1. Cum apar erorile în timpul replicării ADN
     - Combinarea de bază complementară,
2. Cum sunt fixate erorile în replicarea ADN
     - Mecanisme de reparare ADN
3. Cum pot erori în timpul replicării ADN conduce la cancer
     - Mutațiile în genele care cauzează cancer

Termeni cheie: cancer, genele care cauzează cancer, diviziunea celulară, polimeraza ADN, replicarea ADN, mutațiile, mecanismele de reparare

Cum apar erorile în timpul replicării ADN

În timpul replicării ADN, ADN polimeraza adaugă nucleotide complementare la lanțul de ADN nou sintetizat pe baza nucleotidelor din vechea catenă de ADN. Modelul comun de împerechere de bază este perechile de bază de adenină cu perechi de baze guanină și citozină cu timină. Perechea complementară de bază este prezentată în figura 1.

Figura 1: Cuplarea de bază complementară

Cauza erorilor în replicarea ADN

Cauzele erorilor în replicarea ADN sunt discutate mai jos.

1. Majoritatea erorilor de replicare apar datorită nereușitei perechi de nucleotide non-tautomere, cum ar fi împerecherea de bază a adeninei cu citozină și timină cu guanină. Schimbările ușoare în poziția nucleotidelor din spațiu sunt tolerate de dublul helix de ADN. Acest tip de mispairing de bază este cunoscut sub numele de o învârtire.
2. Unele erori de replicare apar datorită deplasării tautomerice a nucleotidelor care intră. Ambele purine, precum și pirimidinele, pot exista în diferite forme chimice cunoscute sub numele de tautomerii. Protonii ocupă diferite poziții în aceeași structură în tautomeri diferiți. Prin urmare, forma ceto mai uzuală a bazelor nucleotidice este transferată în forma de enol mai rară. Tautomerizarea guaninei este prezentată în figura 2.

Figura 1: Tautomerizarea guaninei

3. Inserțiile sau delețiile de nucleotide pot să apară în timpul alunecării catenelor în replicarea ADN. De asemenea, ele pot produce erori în replicarea ADN-ului.

Cum sunt fixate erorile în replicarea ADN

Erorile în replicarea ADN pot fi fixate în diferite moduri. Unele dintre ele sunt enumerate mai jos.

1. Corectarea - ADN polimeraza este echipată cu mecanisme cum ar fi "verificarea dublă" a nucleotidei de intrare și a activității exonucleazei 3 'la 5' pentru corectarea bazelor greșite.
2. Repararea necorespunzătoare a direcției - Complexul de proteină Mut recunoaște distorsiunile în lanțul ADN cauzate de bazele necorespunzătoare și le corectează.
3. Repararea nucleului cu excizie (NER) - NER este un mecanism de corectare a daunelor UV la nivelul ADN-ului.
4. Inversarea directă a deteriorării ADN-ului - inversarea directă a deteriorării ADN-ului este implicată în îndepărtarea afectării ADN urmată de resinteza lanțului ADN.
5. Întreruperea pauzelor cu dublu tijă - Îmbinarea finală neomologică și recombinarea omologă sunt două tipuri de mecanisme implicate în repararea pauzelor duble.

Cum pot erori în timpul replicării ADN conduce la cancer

Deși majoritatea bazelor necorespunzătoare sunt reparate de mecanismele menționate mai sus; totuși, unele neconcordanțe ale nucleotidelor pot trece la următoarea generație de celule prin diviziunea celulară. Apoi, ei devin mutații prin încorporarea permanentă în secvența de nucleotide a genomului. Cu toate acestea, ratele de mutație sunt la fel de scăzute ca o mutație la 100 milioane până la 1 miliard de perechi de baze în genomul bacterian și o greșeală la 100 la 1000 de nucleotide în genomul uman.

Mutațiile sunt acumulate în populația celulară, pe măsură ce acestea se împart. Deși mutațiile produc variații genetice în cadrul unei populații ca efect pozitiv al mutațiilor, majoritatea mutațiilor cauzează cancere. Racul este o creștere celulară anormală care este capabilă să se răspândească în celelalte părți ale corpului. Dacă creșterea anormală a celulelor nu este răspândită în celelalte părți ale corpului, aceasta se referă la o tumoare. În general, două treimi din mutații provoacă cancere. Mutațiile din genele care sunt responsabile pentru controlul diviziunii celulare și a creșterii celulare pot duce la cancer. Unele gene care cauzează cancer sunt genele supresoare tumorale, genele de reparare a ADN-ului și proto-oncogene. Unele dintre mutațiile care cauzează cancere sunt prezentate în figura 3.

Figura 3: Mutațiile care cauzează cancere

Genele cauzatoare de cancer

Genele supresoare ale tumorilor

Genele supresoare tumorale sunt un tip de gene protectoare, deoarece limitează creșterea celulelor prin monitorizarea ratei diviziunii celulare și a deceselor celulare. Mutația unei gene supresoare tumorale determină creșterea necontrolată a celulelor, formând o masă celulară cunoscută sub numele de tumoare. Unele dintre genele supresoare tumorale sunt p53, BRCA1, și BRCA2. 

Proto-oncogene

Proto-oncogenele mutante sunt cunoscute ca oncogene. Oncogenele au un potențial de a provoca cancer. Mutațiile de oncogene nu sunt moștenite. Două oncogene comune sunt HER2 și Ras. HER2 gena este implicată în controlul creșterii și răspândirii cancerului. Ras familia genetică este codificată pentru proteine ​​în căile de creștere a celulelor, moarte celulară și căi de comunicare celulară.

Genele de reparare a ADN-ului

Genele de reparare a ADN-ului sunt codificate pentru proteinele care sunt implicate în fixarea erorilor în replicarea ADN-ului. Mutațiile din aceste gene produc proteine ​​defecte care nu reușesc să repare erorile care cauzează cancere. Ca un exemplu, ADN ligaza este o enzimă implicată în ligarea ADN-ului cu pietre. Mutațiile în gena ADN ligazei permit acumularea ADN-ului în genom, ducând la cancer. ADN ligaza, care este înconjurată în helix dublu ADN este prezentat în figura 4.

Figura 4: Ligaza ADN

La om, dacă o cantitate considerabilă de mutații somatice (mutații în celulele corpului) sunt acumulate într-un anumit țesut pe parcursul vieții, pot provoca cancer. Mutațiile somatice sunt, de asemenea, cunoscute sub numele de mutații obținute. Prima mutație somatică recunoscută ca provocând cancer este mutată HRAS gena, o proto-oncogenă. Cauzează cancer în vezică. Aproximativ 50% din cazurile de cancer sunt cauzate de mutații somatice p53 gena. Unele dintre germeni mutații linie (mutații ale celulelor germinale), cum ar fi cancerele colorectale, trec în urmași. Mutații ale mutațiilor germinative în BRCA1 și BRCA2 gena determină cancer ovarian sau mamar ereditar.

Concluzie

Erori pot fi încorporate în lanțul ADN în timpul replicării ADN-ului. Mai multe mecanisme sunt implicate în repararea erorilor cauzate de replicarea ADN. Cu toate acestea, unele dintre erorile trec la următoarea generație de celule, provocând mutații. Mutațiile în genele care cauzează cancer cauzează inducerea formării cancerului.

Referinţă:

1. Rugați-vă, Leslie A. "Replicarea ADN-ului și cauzele mutagenei". Nature News, Nature Publishing Group, disponibil aici.
2. "Genetica cancerului" Cancer.Net, 28 august 2015, disponibil aici.

Datorită fotografiei:

1. "0322 Nucleotide de ADN" Prin OpenStax - (CC BY 4.0) prin Wikimedia Commons
2. "Guanine" de Mrbean427 - tautaumerizarea guaninei (CC BY-SA 3.0) prin Wikimedia Commons
3. "Cancerul necesită mutații multiple de la NIHen" (Domeniul Public) prin Wikimedia Commons
4. "Repararea ADN-ului" de Tom Ellenberger, Universitatea de Medicina din St. Louis. - Beat Biomedical, galerie de imagini Cool (Domeniul Public) prin Wikimedia