Care este efectul metylației ADN asupra expresiei genice

Epigenetica este studiul schimbărilor ereditare în exprimarea genelor sau a schimbărilor ereditare ale fenotipului unui anumit organism care nu apar datorită modificărilor din secvența nucleotidică a unei gene. Reglarea epigenetică a expresiei genelor joacă un rol critic în funcționarea celulelor, deoarece acestea sunt implicate în expresia genei specifice țesutului, inactivarea cromozomului X și amprentarea genomică (expresia genelor într-o manieră specifică părintelui de origine). Mai mult, tulburările în exprimarea genelor care sunt reglementate epigenetic cauzează boli, inclusiv cancerele. Mecanismele implicate în reglarea genei epigenetice sunt metilarea ADN-ului, ARN netranslatate, structura cromatinei și modificarea. Acest articol descrie efectul de metilare a ADN asupra exprimării genelor.

Domenii cheie acoperite

1. Ce este ADN-ul de metilare?
     - Definiție, distribuție în genom, importanță
2. Care este efectul metylației ADN asupra expresiei genice
     - Funcția de metilare
3. Care este rolul de metilare a ADN-ului în funcționarea celulară
     - Exprimarea genei specifice țesuturilor, inactivarea cromozomului X, amprenta genomică

Termeni cheie: Insulele CpG, Metilarea ADN-ului, Epigenetica, Imprimarea genomică, Expresia genică specifică țesutului, Inactivarea X

Ce este ADN-ul de metilare?

Metilarea ADN se referă la adăugarea unei grupări metil (-CH₃) la citozina bazică azotată (C) covalent la situsurile 5'-CpG-3 '. Un situs CpG este o regiune a ADN unde nucleotida citozinei este urmată de o nucleotidă de guanină de-a lungul direcției 5 'la 3' a unei linii ADN liniar. Citozina este legată de nucleotida guaninei printr-o grupare fosfat (p). Metilarea ADN este reglată de ADN metiltransferază. Citozina nemetilată și metilată este prezentată în figura 1.

Figura 1: Citozină nemilitată și metilată

Locațiile CpG nemetilate pot fi distribuite aleatoriu sau aranjate în grupuri. Clusterele siturilor CpG sunt denumite "insule CpG". Aceste insule CpG apar în regiunea promotor a mai multor gene. Genele gospodăriei, care sunt exprimate în majoritatea celulelor, conțin insule nemodificate CpG. În multe cazuri, insulele CpG metilate provoacă reprimarea genelor. Prin urmare, metilarea ADN-ului controlează expresia genelor în diferite țesuturi, precum și la anumite momente din viață, cum ar fi dezvoltarea embrionară. Pe parcursul evoluției, metilarea ADN-ului este importantă ca un mecanism de apărare în celula gazdă în amortizarea elementelor transpozabile repetate, secvențe repetitive și ADN străin cum ar fi ADN viral.

Care este efectul metylației ADN asupra expresiei genice

Marcarea epigenetică a situsurilor CpG ale genomului este unică pentru specii. Este stabilă pe tot parcursul vieții, precum și ereditară. Multe situsuri CpG sunt metilate în genomul uman. Principala funcție a metilației ADN-ului este de a regla expresia genelor în funcție de cerințele unei anumite celule. Tipic de peisaj de metilare a ADN la mamifere este prezentat în figura 2.

Figura 2: Peisajul de metilare a ADN în mamifere

Expresia genei este inițiată prin legarea factorilor de transcripție la secvențele de reglare ale genelor, cum ar fi amplificatorii. Modificările aduse structurii cromatinei prin metilarea ADN limitează accesul factorilor de transcripție la secvențele de reglare. În plus, situsurile CpG metilate atrag proteine ​​de domeniu de legare a metil-CpG, recrutarea complecșilor represori responsabili de modificarea histonei. Histonii sunt componenta proteică a cromatinei care modifică învelișul ADN-ului. Aceasta formează structuri de cromatină mai condensate, cunoscute sub numele de heterochromatină, inhibând expresia genei. Dimpotrivă, eucromatina este un tip de structuri de cromatină, care permite exprimarea genei.

Care este rolul de metilare a ADN-ului în funcționarea celulară

În general, modelele de metilare a ADN-ului într-o anumită celulă sunt foarte stabile și specifice. Este implicat în expresia genei țesut-specifice, inactivarea cromozomului X și amprentarea genomică.

Exprimarea genei specifice țesuturilor

Celulele țesuturilor sunt diferențiate pentru a efectua o funcție specifică în organism. Prin urmare, proteinele care servesc ca elemente structurale, funcționale și de reglementare ale celulelor ar trebui exprimate într-o manieră diferențiată. Această expresie diferențială a proteinelor este atinsă prin modelele diferențiate de metilare a ADN-ului de gene în fiecare tip de țesut. Deoarece genele din genomul fiecărui tip de celule într-un anumit organism sunt identice, genele care nu trebuie să fie exprimate într-un țesut conțin insule CpG metilate în secvențele lor de reglare. Cu toate acestea, modelele de metilare a ADN în timpul dezvoltării embrionare diferă de cele din stadiul adult. În celulele canceroase, modelul obișnuit de metilare a ADN diferă de o celulă normală a acelui țesut. Modelele de metilare a ADN în celulele normale și canceroase sunt arătate în figura 3.

Figura 3: Modele de metilare a ADN în celule normale și de cancer

Inactivarea cromozomului X

Femelele au două cromozomi X, în timp ce bărbații au un cromozom X și un cromozom Y în genomul lor. Unul dintre cromozomul X din femele ar trebui să fie inactivat în timpul dezvoltării. Aceasta se realizează prin metilarea de novo. Inactivarea cromozomului X îl menține în stadiul silențios prin formarea heterocromatinei. Inactivarea X previne exprimarea produselor genetice legate de cromozomul X ca de două ori mai mult decât la bărbați. La mamiferele placentare, alegerea inactivării cromozomului X este aleatorie. Cu toate acestea, atunci când este inactivat, acesta rămâne silențios pe tot parcursul vieții. Cu toate acestea, în marsupiale, cromozomul X derivat din paternă este inactivat exclusiv.

Genomic Imprinting

Imprimarea genomică se referă la expresia selectivă a genelor în funcție de originea cromozomului parental. De exemplu, copia paternă a factorului de creștere asemănător insulinei 2 (IGF2) este activă în timp ce copia maternă este inactivă. Cu toate acestea, contrariul este valabil pentru H19 gena, care este strâns localizată pe IGF2 gena în același cromozom. Aproximativ 80 de gene ale genomului uman sunt inscripționate. Metilarea ADN este responsabilă de inactivarea unei copii parțiale a unei anumite gene.

Concluzie

Reglarea exprimării genelor prin schimbări epigenetice în gene este o caracteristică stabilă și ereditară a multor genomi. Unul dintre mecanismele cheie ale reglării genei epigenetice este metilarea ADN-ului. Metilarea ADN este adăugarea permanentă a unei grupări metil la un rest de citozină într-un situs CpG. Insulele CpG metilate în apropierea secvențelor de reglare ale genelor reprimă transcripția acelor gene particulare. Prin urmare, aceste gene rămân tăcute. Tacerea genelor prin metilarea ADN-ului este importantă în expresia genelor specifică țesutului, în inactivarea X și imprimarea genomică.

Referinţă:

1. Lim, Derek H K și Eamonn R Maher. "Metilarea ADN-ului: o formă de control epigenetic al expresiei genelor". Obstetrician & Gynecologist, Blackwell Publishing Ltd, 24 ianuarie 2011, disponibil aici.
2. Razin, A și H Cedar. "Metilarea ADN-ului și expresia genică". Recenzii microbiologice., Biblioteca Națională de Medicină din S.U.A., septembrie 1991, Disponibil aici.

Datorită fotografiei:

1. "Metilarea ADN-ului" De Mariuswalter - Activitate proprie (CC BY-SA 4.0) prin Wikimedia Commons
2. "Peisaj DNAme" De Mariuswalter - Muncă proprie (CC BY-SA 4.0) prin Wikimedia Commons
3. "Metilarea ADN-ului într-o celulă normală vs. într-o celulă de cancer" De Ssridhar17 - Muncă proprie (CC BY-SA 4.0) prin Wikimedia Commons